2018年10月29日，北京大學未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心(ICG)、生命科學學院BIOPIC、北大-清華生命科學聯(lián)合中心的張澤民研究組與美國安進公司歐陽文軍團隊及北京大學人民醫(yī)院申占龍課題組合作在國際頂級雜志Nature在線發(fā)表了題為“Lineage tracking reveals dynamic relationships of T cells in colorectal cancer”的研究論文。
該研究開發(fā)了STARTRAC(Single T-cell Analysis by Rna-seq and Tcr TRACking)的生物信息學分析方法，利用該方法系統(tǒng)性地刻畫了來自12個結(jié)直腸癌病人的大量T細胞的組織分布特性、克隆增生、遷移和狀態(tài)轉(zhuǎn)化關(guān)系(圖1)，是迄今為止國際上針對結(jié)直腸癌腫瘤微環(huán)境中單個T細胞規(guī)模深入的新穎性研究。此外，該研究發(fā)現(xiàn)了基因組微衛(wèi)星不穩(wěn)定(Microsatellite instable，MSI)和微衛(wèi)星穩(wěn)定(Microsatellite stable，MSS)病人間差異的CD4陽性T細胞新類群，并對新類群特異表達的協(xié)同刺激因子進行了功能闡釋。該項工作為實驗研究其他疾病中的T細胞以及開發(fā)新的治療方案提供了思路。
腫瘤浸潤T淋巴細胞在腫瘤免疫治療中發(fā)揮核心作用?；诿庖邫z查點(如CTLA-4，PD-1/PD-L1)開發(fā)的抑制劑藥物在多種癌癥治療中取得良好療效，然而不同類型癌癥病人的療效迥異。
近期小鼠模型實驗證明腫瘤外部的T細胞可以參與系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應(yīng) ，不同狀態(tài)的CD8+T細胞對免疫檢查點抑制劑的治療效果差異顯著，這暗示T細胞的遷移潛能和狀態(tài)變化特性，可能對其抗擊腫瘤發(fā)揮至關(guān)重要的作用?；趩渭毎D(zhuǎn)錄組學的研究在T細胞的亞型分類和分子圖譜刻畫上取得了一系列進展，而描繪人體內(nèi)T細胞的動態(tài)變化一直是研究的難點。為攻克該研究難點，張澤民教授的研究團隊開創(chuàng)性地利用T細胞受體(TCR)作為標簽，開發(fā)了STARTRAC系統(tǒng)性的生物信息定量分析方法，利用該方法對結(jié)直腸癌病人癌組織、癌旁組織以及外周血中鑒定的20類不同類型T細胞進行追蹤(圖2)，
取得了一系列新進展。研究發(fā)現(xiàn)除了腫瘤微環(huán)境外，TCR也會影響腫瘤浸潤CD8+效應(yīng)記憶T細胞(effector memory T cell)向“耗竭性T細胞 (exhausted T cell)”和效應(yīng)T細胞的轉(zhuǎn)化，該發(fā)現(xiàn)將有助于我們理解腫瘤微環(huán)境中耗竭性T細胞的來源，并為逆轉(zhuǎn)其狀態(tài)提供新的思路。
多項臨床試驗表明，MSI/dMMR(錯配修復基因缺陷)結(jié)直腸癌病人對免疫檢查點抑制劑的治療響應(yīng)顯著優(yōu)于MSS病人。
以往基于組織水平的研究發(fā)現(xiàn)，這兩類結(jié)直腸癌病人有顯著的T細胞基因表達差異，如IFNG和PDCD1，推測這種差異可能來自CD8 T細胞和TH1細胞。由于技術(shù)限制，對MSI和MSS結(jié)直腸癌病人差異類群的尋找和鑒定一直沒有解決。該研究基于單細胞測序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)MSS結(jié)直腸癌病人比MSI病人顯著富集TH17細胞，而MSI病人中顯著富集一群高表達CXCL13的TH1-like細胞。
值得注意的是，研究人員在結(jié)直腸癌癌組織中發(fā)現(xiàn)了兩群高表達IFNG的CD4 TH1-like細胞，只有高表達CXCL13的亞群在MSI病人中顯著富集。研究人員進一步發(fā)現(xiàn)，這兩群TH1-like細胞具有不同的IFNG轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，其中BHLHE40不僅可以促進產(chǎn)生效應(yīng)性的IFN-?分子，還可以產(chǎn)生抑制性的IL-10分子，提示CXCL13+ TH1-like細胞可能與免疫檢查點抑制劑的治療響應(yīng)相關(guān)(圖3)。
此外，該類群細胞高表達多種在腫瘤免疫中功能未知的膜表面蛋白，其中IGFLR1作為新的協(xié)同刺激因子，IGFLR1/IGFL3通路可作為潛在的藥物治療靶點。
文章摘自北京大學新聞網(wǎng)。
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